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2020年8月7日Science期刊精华我国科学家同期发表3篇Science论文

※发布时间:2020-8-10 11:43:44   ※发布作者:habao   ※出自何处: 

  真核生物很可能是由古生菌宿主和α-变形杆菌之间的共生伙伴关系产生的,后两者分别产生了细胞体和线粒体。正因为如此,一些控制真核细胞周期中关键事件的蛋白都起源于古生菌。这其中包括ESCRT-III蛋白,它在许多真核生物中催化细胞的最后一步,在古生菌嗜酸热硫化叶菌(Sulfolobus acidocaldarius)中也是如此。

  然而,到目前为止,还没有发现任何一种古生菌有诸如周期蛋白依赖性激酶和周期蛋白之类的细胞周期调节因子的同源物,这些调节因子在所有真核生物中都能使得细胞周期事件有序进行。因此,古生菌细胞周期中的关键事件(包括细胞)如何受到调控仍不清楚

  20S蛋白酶体是一个例外,它在古生菌和真核生物之间是保守的,它通过降解周期蛋白来调节真核生物的细胞周期。为了探究20S蛋白酶体在嗜酸热硫化叶菌中的功能,来自英国伦敦大学学院、剑桥大学、弗朗西斯-克里克研究所、兰卡斯特大学和大学的研究人员在一项新的研究中,通过晶体学方析出它的三维结构,并且在体外在它受到和没有受到时,对它的活性进行了生化分析。相关研究结果发表在2020年8月7日的Science期刊上,论文标题为“The proteasome controls ESCRT-III–mediated cell division in an archaeon”。

  在过去的50年里,科学家们利用人造的、合成的核苷类似物来开发药物,用于治疗涉及细胞和/或受感染细胞中病毒增殖的疾病。这些疾病包括肝炎、单纯疱疹、HIV和癌症。但是,西蒙弗雷泽大学化学家Robert Britton教授说,“这个过程是密集的和具有挑战性的,和了新药物疗法的发现。”

  如今,在一项新的研究,Britton及其研究团队可以比以前的方法提前几个月构建出新的核苷类似物,这就为更快的药物发现铺平了道。这也将使得人们更快更廉价地发现抗病毒药物和抗癌药物。相关研究结果发表在2020年8月7日的Science期刊上,论文标题为“A short de novo synthesis of nucleoside analogs”。

  Britton教授说,“合成时间和成本的减少会有所不同,这取决于具体的核苷类似物,但是我们有例子表明,我们将一个20多个步骤的通常至少需要几个月才能完成的合成步骤减少到三四个步骤,这将只需要一周左右的时间。在治疗导致COVID-19疾病的新型冠状病毒SARS-CoV-2等新进化的病毒时,这显然是一个关键因素。”

  这些抗体具有低水平的体细胞高频突变(somatic hypermutation),并且在VH1-69、VH3-30-3和VH1-24基因的使用中表现出较强的富集。其中的一小部分抗体在低至0.007μg/mL时就能够强效地真正的SARS-CoV-2感染。竞争和电镜研究说明SARS-CoV-2 S蛋白含有多个不同的抗原位点,包括多个受体结合结构域(RBD)表位以及非RBD表位。除了为疫苗设计提供指导外,这些抗体也是COVID-19治疗和预防的有希望的候选药物。

  这18种靶向S蛋白上不同的抗原位点,其中的两种中和抗体对真正的SARS-CoV-2病毒具有皮摩尔中和活性(IC50分别为0.007和0.009μg/mL,或者说47和60pM)。

  三聚体刺突蛋白(S蛋白)装饰着冠状病毒的表面,在病毒进入过程中起着关键作用。在感染过程中,S蛋白被宿主蛋白酶(比如TMPRSS2)切割成N端的S1亚基和C端的S2亚基,并从融合前状态转变为融合后状态。S1和S2由胞外结构域(ECD,1-1208个氨基酸)和单个跨膜螺旋组成,分别介导受体结合和膜融合。S1由N端结构域(NTD)和受体结合结构域(RBD)组成,对决定组织嗜性和宿主范围至关重要。RBD负责与ACE2结合,而NTD的功能尚不十分清楚。在一些冠状病毒中,NTD可能在初始附着时识别特定的糖基团,并可能在S蛋白从融合前状态到融合后状态的转变中发挥重要作用。MERS-CoV S蛋白的NTD可以作为中和抗体的关键表位。

  具有强效中和活性的靶向SARS-CoV-2 S蛋白的单克隆抗体(mAb)是开发COVID-19治疗干预的一个重点。许多研究报道了靶向RBD和S蛋白与ACE2之间结合的SARS-CoV-2中和抗体的功能和结构。使用单一的RBD靶向抗体可能会诱发冠状病毒产生抵抗性突变。靶向非RBD表位的抗体可能被添加到针对SARS-CoV-2的抗体组合疗法中。

  他们分离出的三种mAb显示出对真正的SARS-CoV-2的中和活性。一种名为4A8的mAb对真正的SARS-CoV-2和SARS-CoV-2假病毒都有较高的中和效力,但并不结合RBD。他们解析出4A8与S蛋白结合在一起时的总体分辨率为3.1埃的低温电镜结构和针对4A8-NTD界面的局部分辨率为3.3埃的低温电镜结构,从而确定4A8的表位为S蛋白的NTD。这表明NTD是针对COVID-19的治疗性mAb的一个有希望的靶点。

  人们迫切需要针对已知和未出现的人类冠状病毒(HCoV)的广泛性疫苗。为了更深入地了解交叉中和抗体反应,在一项新的研究中,美国研究人员分析了一名康复的SRAS供者的记忆B细胞库,发现了200种靶向S蛋白表面上多个保守性位点的SARS-CoV-2结合抗体。相关研究结果于2020年6月15日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Broad neutralization of SARS-related viruses by human monoclonal antibodies”。

  这些非中和抗体中的很大一部分显示出高水平的体细胞高频突变,并且与人体中的HCoV发生交叉反应,这让人回忆起先前HCoV感染引起记忆B细胞的事先存在。几种抗体通过阻断受体附着和S1亚基脱落,有效地交叉中和SARS-CoV、SARS-CoV-2和蝙蝠SARS样冠状病毒WIV1。这些抗体为治疗性干预提供了很有前途的候选药物,并为合理设计泛sarbecovirus病毒疫苗提供了靶点。

  这些强效的交叉中和抗体结合的保守表位与hACE2结合位点存在重叠,这了这种抗原表面是合理设计泛sarbecovirus病毒疫苗的一个有希望的靶点。比如,这类抗体所确定的RBD表位可以呈现在构象稳定的蛋白支架上,从而将抗体反应集中在这个位点上。此外,这些人类抗体,不论是单独使用还是组合使用,都代表有希望的候选药物,可用于预防或治疗SARS、COVID-19,以及新出现的SARS类冠状病毒在未来引起的潜在疾病。

  6.Science:干扰素IFN-λ在COVID-19中有益还是有害?新研究发现它在识别病毒后会肺部表面屏障

  免疫系统产生的干扰素和其他细胞因子是抵御病毒感染的重要防御手段,但正如我们在COVID-19中看到的那样,它们也会导致性的、可能危及生命的肺部炎症。最近的提示着一种称为III型干扰素或干扰素λ(IFN-λ)的干扰素可以对抗病毒感染,同时这种炎症损伤。这导致人们开展临床试验来测试III型干扰素是否可用来治疗COVID-19。

  不过,在一项新的研究中,来自意大利和美国的研究人员提供表明III型干扰素可以增加肺部出现危及生命的细菌“超级感染”风险。在流感和COVID-19中均可发生超级感染。这些研究人员提醒道,在COVID-19病程后期给予III型干扰素可能弊大于利。相关研究结果于2020年6月11日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Type III interferons disrupt the lung epithelial barrier upon viral recognition”。

  论文通讯作者、美国儿童医院免疫学家Ivan Zanoni博士说,“我们的数据表明,SARS-CoV-2了上呼吸道中干扰素的产生,削弱了免疫反应,帮助这种冠状病毒存活。但是,当这种冠状病毒到达下呼吸道时,会出现旺盛的免疫反应,包括Ⅲ型干扰素上调,我们认为这是有害的。”

  在一项新的研究中,来自英国弗朗西斯克里克研究所等研究机构的研究人员发现一种最初有助于人体对病毒产生免疫反应的蛋白随后会干扰肺部组织的修复。这项研究突显需要仔细考虑使用这种蛋白治疗包括冠状病毒在内的病毒感染。相关研究结果于2020年6月11日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Type I and III interferons disrupt lung epithelial repair during recovery from viral infection”。

  当病毒感染肺部时,身体会试图防御,抵御感染。一种防御机制是激活一种称为干扰素λ(IFN-λ)的蛋白,它向周围的肺组织细胞发出信号,抗病毒防御。

  他们观察到,在患有流感的小鼠中,它们的肺部中这种蛋白的水平增加了,这意味着它们的上皮细胞增殖减少。这些细胞组成了肺部含气部分(airspaces)的内膜,需要增殖来替换受损细胞和修复损伤。不论是实验性地用IFN-λ处理小鼠,还是自然产生IFN-λ的小鼠,他们都获得类似的结果,这是因为它们对病毒感染作出反应。此外,用这种蛋白处理过的人肺部上皮细胞的培养物也不太能够生长。

  论文通讯作者、弗朗西斯克里克研究所免疫调节实验室团队领导Andreas Wack说,“这是一种真正有效的蛋白,具有许多不同的功能。在病毒感染初期,它具有作用,可激活有助于抵抗病毒的功能。但是,如果它在组织中停留的时间过长,可能会变得有害。这意味着,对于任何使用这种蛋白的抗病毒治疗,都必须保持一个非常谨慎的平衡。临床医生应该考虑治疗的时机(越早越好)以及治疗的持续时间。”

  在这项新的研究中,这些研究人员研究了法国医院中50名症状各异的患者---从那些轻微咳嗽的患者到使用呼吸机的患者。他们的目标是在症状严重的患者中找到共同的因素。在分析这些患者的血液、组织、免疫细胞和其他样本时,他们员发现了他们认为是严重感染者的 特征---干扰素反应缺乏和炎症加重的结合。他们认为这一特征可能是重症COVID-19患者的标志。这些研究人员认为,他们的发现可能会导致新的治疗方法,以提扰素对感染的反应,同时也减少炎症。

  9.Science:在COVID-19疫情期间,中国采取的措施导致污染排放大幅减少,但局部地区仍出现严重雾霾

  COVID-19导致全球空气质量改善的病毒前后图像可能无法描绘出完全准确的画面,至少在中国是这样。在一项新的研究中,来自中国科学院地球研究所和美国理工学院的研究人员报道,虽然在期间污染排放有了大幅减少,远远超过了中国在奥运会前用于临时治理空气污染的“奥运蓝”努力,但是其他涉及复杂大气化学和气象变化的因素抵消了减排的影响。这导致和中国北方其他城市在COVID-19期间的空气质量出现了反常的恶化。相关研究结果于2020年6月17日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Unexpected air pollution with marked emission reductions during the COVID-19 outbreak in China”。

  这些研究人员查阅了该地区的卫星和地面观测数据,并进行了最先进的大气模型模拟。他们重点研究了2020年1月23日至2月13日之间大约三周的时间,当时中国了它的城市---首先是武汉市(在中国中部),在那里出现了导致COVI脖子上有痣代表什么D-19的新型冠状病毒,然后是全国其他地区---努力减缓感染的蔓延。

  在此期间,在中国观察到某些类型的气体排放减少了高达90%,如二氧化氮(NO2)。但令人惊讶的是,在期间,中国北方同时出现了严重的雾霾污染。

  基于RNA的催化剂在细胞RNA代谢中执行基本任务,特别是在真核生物中。在真核生物中,RNA被专门的核糖核蛋白(RNP)切割,作为核糖体组装或RNA调节或剪接的一部分。RNA和蛋白成分在塑造这些大型催化复合物如何与其RNA底物相互作用方面都发挥了作用。Lan等人确定了一种名为核糖核酸酶MRP的酵母RNP单独存在时以及与小RNA底物结合在一起时的低温电镜结构。与相关的核糖核酸酶P进行比较,发现蛋白和RNA成分都存在差异,这使得核糖核酸酶MRP能够识别具有特定序列基序的底物,而不是像核糖核酸酶P那样单纯识别RNA结构。这些结构有助于考虑RNP是如何进化的,以及为何它们仍然是真核生物RNA处理的核心。

  植物中的赖氨酸基序(LysM)受体能病原体或共生固氮微生物存在的聚糖。Bozsoki等人如今确定了这些受体中产生区别性结合口袋的部分。这些基序在启动免疫反应的受体中是保守的,这反映了它们所的几丁质片段的不变性。相反,对共生信号作出反应的受体中的基序变化较大,这反映了它们所的脂质几丁寡糖(Nod因子)的多样性。通过结构域交换,这些作者调换了两种豆科植物受体的Nod因子性,也使得一种原本专门用于检测病原微生物的几丁质受体转而识别Nod因子。

  结出好果实的植物不一定有好的根系。将丰产的接穗嫁接到抗逆性强的砧木上,为农业学家提供了解决这一难题和其他难题的方法。Notaguchi等人如今研究了为什么一些植物嫁接比其他植物效果更好。烟草近亲本氏烟(Nicotiana benthamiana, Nb)是嫁接的超级英雄,能够与来自各种进化家族的植物形成嫁接。作为番茄接穗和拟南芥根茎之间的中间物,一小片本氏烟成功地在这两种不熟悉的植物之间实现了连接。分泌到细胞外区域的β-1,4-葡聚糖酶的表达经是促进细胞壁重建的关键。(生物谷

  NatCommun:突破!科学家成功描述能用于开发COVID-19新型药物的病毒蛋白精细化结构!

  

关键词:康复医学论文